Mecanismo de Ação

Os opióides são classificados como agonistas exógenos dos receptores opióides. São relevantes na regulação da sensação da dor e a sua modulação é realizada pelos opióides endógenos (endorfinas e as encefalinas). [4]

Estão estudados quatro tipos de receptores. [4]

O mu (μ): existem em maior quantidade o córtex cerebral sendo mais significativos na acção analgésica. A maior parte do opióides analgésicos são agonistas dos receptores μ, apresentando dois subtipos μ1 e μ2. O sub μ1 após a sua estimulação induz acção analgésica, contrariamente ao μ2 que não a produz, porém leva a epressão respiratória, bradicardia, dependência física, euforia e obstipação intestinal.[4]

O recetor OP1, ou também designado δ é um modelador da actividade do recetor μ. Localizam-se na periferia. Podendo induzir acção analgésica, tal como os μ.[4]

O recetor κ à semelhança do μ possui dois subtipos: κ1 e κ2 que também induzem analgesia. Para além disso são sedativos, causa disforia e inibição da libertação da vasopressina tendo como consequência a diurese. Situam-se essencialmente na medula espinhal, talámo, hipotálamo e córtex cerebral.[4]

Os receptores OP4 ou nociceptina: tal como os anteriores provoca hiperalgesia.[4]

Os medicamentos opióides atuam ligando-se aos receptores endógenos e modificam a recção, transdução e transmissão d sinal nociceptivo.[4]

O mecanismo de analgesia (já que esta é a acção principal dos opióides), consiste na ligação da proteína G acoplada ao recetor. Esta ligação induz a inibição da acção da adenilciclase inibindo a síntese de ATPciclico intracelular, e por isso aumenta a condutância do potássio para dentro da célula levando à inactivação dos canais de cálcio. Estas acções resultam na redução da libertação de neurotransmissores.[4]

Além do recetor existem sistemas enzimáticos que podem interferir na acção dos opióides, duas enzimas do citocromo P450, a CYP2D6 e a CYP3A4 são as responsáveis por esta actividade, influenciando a actividade analgésica da codeína, tramadol e metadona.[4]

Fig. 4a - Receptores exogénos da Morfina

Fig. 4b- Metabolismo da morfina com os seus metabolitos M3G e M6G.

Contudo, apesar da sua utilização generalizada, existe grandes variações na sua eficácia farmacológica e na sua tolerância. [19]

A morfina é metabolizada no fígado, essencialmente pela UDP-glucoronosiltransferase 2B7 (UGT2B7). A partir deste metabolismo são obtidos dois metabolitos: a morfina-6-glucuronideo (M6G) e a morfina-3-glucoronideo (M3G) através da reação de fase II, a glucoronidação, do grupo alcoólico 6-OH e do grupo fenólico 3-OH. O metabolito M6G é um potente recetor agonista opióide em comparação com a atividade analgésica da morfina. O metabolito M3G não apresenta ação opióide e aparenta exercer efeitos colaterais em hiperalgesia/ alodinia, neurotoxicidade. Apresenta antagonismo na ação analgésica da morfina. A variabilidade dos metabolitos foi descrita nos seres Humanos. Descreveu-se que cada um tem uma ação diferente na dor.[19]

Desta forma, a quantificação da morfina em simultâneo com os seus metabolitos proporciona uma melhor compreensão da sua eficácia bem como dos seus efeitos tóxicos e ainda as mortes induzidas por tóxicos. [19]